Sarcoom

Sarcoom algemeen

De verschillende soorten sarcomen

Diagnose sarcomen

Kanker algemeen

Behandeling sarcoom

Behandelmethoden

 

Sarcoom algemeen

Een sarcoom is een kwaadaardig gezwel van bindweefsel (‘connective tissue’) en kan ontstaan in botten, vetweefsel, spieren, zenuwen, pezen en bloedvaten. Er zijn meer dan 50 soorten sarcomen, maar ze worden grofweg in twee soorten verdeeld: bot- en weke-delensarcomen. Weke delen vormen het weefsel dat de organen in het lichaam verbindt en (onder)steunt. Dit zijn bindweefsel, vet, pezen, bloedvaten, kraakbeen enz.

Wij richten onze aandacht in deze tekst vooral op het weke-delensarcoom, omdat dit de soort is die wij het meest behandelen het Centrum Hyperthermie. Weke-delensarcomen kunnen overal ontstaan maar voornamelijk in de ledematen, buik en hals/hoofd.

De incidentie (het aantal nieuwe gevallen per jaar) van alle soorten sarcomen in 2014 was in Nederland ongeveer 950 (bron NKI).

 

De verschillende soorten sarcomen

Bot kwaadaardige tumoren:

Osteosarcoom: dit is een gezwel dat uitgaat van botweefsel.

Chondrosarcoom: dit is tumor van cellen die kraakbeen vormen.

Ewing-Sarcoom: dit sarcoom komt voornamelijk in het botweefsel voor, maar ook in de weke delen. Dit sarcoom is vernoemd naar James Ewing, een Amerikaanse patholoog anatoom.

 

Wekedelen kwaadaardige tumoren

De verschillende weke-delentumoren worden genoemd naar het weefsel waaruit ze ontstaan. De belangrijkste sarcomen worden hieronder genoemd.

Angiosarcoom: een sarcoom dat ontstaat in bloed- en lymfvaten. Het sarcoom kan overal voorkomen, maar vooral in de huid, het gezicht en op het hoofd. Deze vorm van kanker komt voornamelijk bij ouderen voor.

Fibrosarcoom: een fibrosarcoom is een kwaadaardige tumor die wordt gevonden op de botten en op de weke delen van botten, zoals gewrichten of spierpezen. De tumor begint meestal in het vezelachtige weefsel dat het uiteinde van de botten in de armen of benen omgeeft. Later verspreidt het sarcoom naar andere zachte weefsels in het lichaam. Er zijn twee soorten fibrosarcomen: een infantiele (bij kinderen, jong volwassenen) en een volwassenen soort.

Leiomyosarcoom: een leiomyosarcoom ontstaat uit glad (onwillekeurig) spierweefsel. Dit sarcoom wordt verder verdeeld een sarcoom dat in de huid ontstaat, in de wand van bloedvaten en in het zachte, ondersteunende weefsel van bijvoorbeeld de maag of de darm. Een aparte soort is het leiomyosarcoom van de uterus (baarmoeder).

Liposarcooma: een sarcoom dat ontstaat uit het vetweefsel. Dit is de meest voorkomende vorm van alle soorten sarcomen.

Kaposi sarcoom: van dit type sarcoom bestaan er twee soorten: een zeer zeldzame niet-aids gerelateerde vorm en een aids gerelateerde vorm (aids = acquired immune deficiency syndrome). De eerst genoemde soort komt alleen voor bij bepaalde bevolkingsgroepen, zoals bij de Oost-Europese Joden. De aids gerelateerde soort wordt veroorzaakt door het HHV-8 virus (Humaan Herpesvirus 8) en komt dus voor bij Aidspatiënten. Het herpesvirus krijgt de ruimte om zich te ontwikkelen, omdat de ‘cellulaire afweer’ bij Aidspatiënten zeer gering is.

GIST (Gastro Intestinale Stromale Tumor): een zeldzame soort sarcoom dat ontstaat uit de steunweefsel van maag/darmkanaal. Het sarcoom komt voornamelijk voor in de maag (60%) en in de dunne darm en metastaseert (zaait uit) naar de buikholte.

Rhabdomyosarcoom: een tumor van dwarsgestreepte (willekeurig) spieren. Deze tumor komt praktisch alleen bij kinderen en jong volwassenen voor. Het meest voorkomende sarcoom (90%) is het embryonaal Rhabdomyosarcoom (e-RMS) en ontstaat in de voorlopers van spiercellen. De alveolair rhabdomyosarcoom (a-RMS) is zeer zeldzaam.

MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheat Tumor) ofwel sw demaligne perifere zenuwschedetumor: dit soort sarcoom ontstaat uit de cellen van Schwann, gliacellen, dat zijn cellen die in het zenuwstelsel voorkomen en neuronen verzorgen (een goedaardige tumor van deze cellen heet Schwanoom). Een bijzondere vorm van dit sarcoom is het neurofibrosarcoom. Dit sarcoom ontstaat in de bindweefsellaag rondom de zenuwen.

Synoviasarcoom: dit sarcoom heeft een op een misverstand beruste naam. De naam doet namelijk vermoeden dat dit sarcoom uit de synovia (slijmvliezen van gewrichten) ontstaat, terwijl dit niet zo is. Dit sarcoom ontstaat uit het steunweefsel en kan overal voorkomen, maar niet in de gewrichten! Tumoren in de slijmvliezen van gewrichten heten reusceltumoren of PVNS (Pigmented Villonodular Synovitis).

NOS (Not Otherwise Specified): de tumorcellen van dit soort sarcoom lijken niet meer op de oorspronkelijke cellen, waardoor ze niet meer herkenbaar zijn.

Borderline tumoren: deze tumoren worden niet gezien als kwaadaardig, maar vertonen lokaal wel één van de kenmerken van kanker, namelijk het invasieve groeien. De tumoren metastaseren echter praktisch nooit. Voorbeelden zijn het ‘desmoid’ type fibromatose, de reusceltumoren en PVNS.

In de tabel hieronder wordt de verdeling van de meest voorkomende sarcoma uiteengezet:


Verdeling van de typen weke-delentumoren bij mannen en vrouwen in Nederland, 2000-2008

Histologische indeling

Man

Vrouw

Totaal

 

n

%

n

%

n

%

Angiosarcoom

168

4%

245

6%

413

5%

Dermatofibrosarcooom

315

7%

331

8%

646

8%

Endometrium stromaal sarcoom

 

 

235

6%

235

3%

Fibrosarcoom

89

2%

89

2%

178

2%

Gastrointestinaal stromaal sarcoom (GIST)

592

13%

493

12%

1.085

13%

Kaposi sarcoom

361

8%

58

1%

419

5%

Leiomyosarcoom

669

15%

936

23%

1.605

19%

Liposarcoom

579

13%

409

10%

988

12%

Maligne fibreus histiocytoom (MFH)

232

5%

153

4%

385

5%

Maligne perifere zenuwschede tumor

165

4%

142

3%

307

4%

Myxofibrosarcoom

163

4%

134

3%

297

3%

Rhabdomyosarcoom

168

4%

125

3%

293

3%

Synoviaal sarcoom

137

3%

98

2%

235

3%

Sarcoom, nno

604

14%

543

13%

1.147

13%

Sarcoom, overig

158

4%

144

3%

302

4%

Totaal

4.400

100%

4.135

100%

8.535

100%

Bron: Nederlandse Kankerregistratie, nno= niet nader omschreven

 

 

Diagnose sarcomen

Omdat er zoveel verschillende soorten sarcomen bestaan en omdat de behandeling per soort sarcoom verschilt, is het van groot belang dat artsen de tumoren nauwkeurig diagnosticeren.

Door middel van beeldvorming (CT-scan, MRI-scan en evt. echo) en biopsies proberen oncologen de tumor te typeren (het soort tumor), te graderen (de mate van kwaadaardigheid- hoe ‘agressief’ is de tumor?) en te stageren (in welk stadium is de mate van verspreiding?). De uitslag van dit onderzoek is bepalend voor de behandeling.

In de oncologie wordt gebruik gemaakt van een aantal classificatietabellen om een tumor te beoordelen zoals de TNM-tabel (T staat voor tumor, N – voor lymfklieren- en M voor metastase). Bij sarcomen gebruikt men veelal ook het FNCLCC of de Trojani/Coindre classificatie om de graad van de tumor te bepalen. Hierbij wordt gekeken naar de differentiatie (de afwijking van tumorcellen in verhouding tot het normale gezonde weefsel), de celdelingsactiviteit en de necrose (celsterfte).

Recentelijk wordt ook gebruik gemaakt van een tumormarker MIB-I om de mate van celproliferatie in te schatten.

 

Kanker algemeen

Het ontstaan van kanker

Om het ontstaan van kanker te begrijpen, is het eerst nodig om de werking van het DNA toe te lichten. Het DNA (DeoxyriboNucleic Acid, Desoxyribonucleïnezuur) bevat al ons genetisch (erfelijk) materiaal. Het DNA ziet eruit als een lange spiraalvormige streng en is verdeeld over 23 paren chromosomen ( waarvan de helft afkomstig is van de vader, de andere helft van de moeder). Het DNA is opgebouwd uit genen. Een gen is een blauwdruk/ barcode voor het maken van eiwitten. Het menselijk lichaam bevat ongeveer 30.000 genen (exact getal is nog steeds onbekend).

Eiwitten zijn betrokken bij alle functies van een cel, waaronder regulatie van celgroei. De bouwstenen van eiwitten zijn aminozuren. In het mensenlichaam zijn er 20 verschillende aminozuren waarvan acht z.g. essentiële aminozuren, deze kunnen (i.t.t. tot de niet-essentiële aminozuren) niet door het lichaam zelf worden aangemaakt. Naar schatting zijn er tussen 500,000 en 1,000,000 verschillende eiwitten in het mensenlichaam.

 

Mutatie

De eerste stap in het ontstaan van kanker is een mutatie (verandering) van een gen waardoor een nieuw eiwit ontstaat dat kwaadaardige eigenschappen heeft. Kwaadaardige eigenschappen zijn ongeremde groei en invasieve groei (ingroei in andere weefsels zoals bloed en lymfvaten).

Echter, genmutatie alleen is nog niet genoeg om kanker te veroorzaken. Naar schatting ondergaat ieder mens 10,000 genmutaties in zijn leven, zelden ontstaat hierdoor kanker. Om kanker te veroorzaken moeten de nieuw gemaakte eiwitten het evenwicht tussen de oncogenische genen (‘kanker promotende genen’) en ‘tumorsuppresoren’ (kankerremmende genen) dusdanig verstoren dat de oncogenische eiwitten de overhand krijgen. Dit kan gebeuren doordat tumorremmende eiwitten (suppresoren) verzwakken en/of doordat oncogenische eiwitten versterken.

Zodra één kankercel is ontstaan, begint deze zich ongeremd te vermenigvuldigen, dit in tegenstelling tot de gezonde cellen in zijn omgeving. De snelheid van deze groei is niet constant en is afhankelijk van meerdere factoren. Zo bepalen het soort orgaan en het soort weefsel waaruit de kankercel ontstaat de groeisnelheid. Ook de agressiviteit van kankercel (de graad van differentiatie, atypie) en het biologisch gedrag van de kankercel (de wijze van groei en verspreiden) spelen een rol. Daarnaast is de hormonale status van de patiënt bepalend (bijvoorbeeld bij borstkanker of prostaatkanker) en de sterkte van het immuunsysteem van de patiënt. Zo krijgt het HHV8 (Humaan Herpes Virus type 8) bij HIV-patiënten de ruimte om een Kaposisarcoom te veroorzaken, omdat deze patiënten een verzwakt immuunsysteem hebben.

Bij bijna alle soorten kanker begint de kankercel zich op een gegeven moment te verspreiden. Deze kan op drie manieren plaatsvinden: per continuüm, wat de doorgroei van het ene orgaan naar het naastgelegen orgaan betekent, via de lymfewegen (in de regel adenocarcinoma) of via de bloedvaten (sarcoma).

Bij dit aspect van de vermenigvuldiging wordt het verschil tussen kwaad en goedaardige gezwellen tevens zichtbaar. Kwaadaardige gezwellen groeien invasief (doorgroeiend in het omringende weefsel zoals de bloed- en lymfvaten), terwijl goedaardige tumoren expansief groeien (uitbreidend, wegduwend) en metastaseren dus niet.

     
Risicofactoren sarcoom

Bij de meeste genmutaties is er geen oorzaak te vinden. Van sommige mutaties zijn de oorzaken wel bekend. Zo kunnen straling, chemische stoffen (nicotine en teer bijvoorbeeld) of een bacterie/virus (bijvoorbeeld HIV infectie) kanker veroorzaken. Maar een klein deel van de sarcomen is genetisch bepaald.


De genmuterende factoren verder toegelicht

. Straling/bestraling. Bestraling van andere soorten kanker kunnen sarcomen veroorzaken. Bekende voorbeelden zijn bestraling bij borstkanker, schildklier of retinoblastoma (kanker in het netvlies). Ongeveer 5% van de sarcomen zijn postirradiatie (na de bestraling). Het duurt gemiddeld 10 jaar na de bestraling alvorens de sarcomen zich openbaren.

. Chemisch.
Vinylchloride, arseen, dioxine, en aantal andere bestrijding middelen kunnen in verhoogde concentratie sarcomen veroorzaken.

. Genetisch. Een aantal bekende familiaire aandoeningen zijn bekend die een verhoogde kans op sarcomen veroorzaken. Deze zijn vrij zeldzaam.

Neurofibromatosis (ziekte von Recklinghausen). Deze ziekte wordt veroorzaakt door een erfelijk defect in het NF1 gen waardoor veel goedaardige, onderhuidse tumoren ontstaan. Vijf procent van de patiënten met deze aandoening krijgen een sarcoom.

Gardner syndroom (polyposis coli). Dit syndroom wordt veroorzaakt door een defect APC gen. Hierdoor vormen zich meerdere poliepen in de dikke darm die op hun beurt zich kunnen ontwikkelen tot dikke darmkanker (carcinoma). Behalve in de darm kan ook buiten de darm een ‘desmoid’ sarcoom (een ander soort sarcoom) ontstaan.

Li-Fraumenisyndroom. Een aandoening die wordt veroorzaakt door een erfelijk defect TP53 gen. Bij deze genmutatie is er een verhoogde kans op sarcomen, borstkanker en hersenentumoren. Bijzonder aan dit syndroom is dat de dragers van dit afkijkende gen gevoeliger zijn voor bestraling. Wanneer zij een tumor hebben en deze wordt behandeld met bestraling, hebben ze grotere kans op een tweede (op zichzelf staande) tumor.

Retinoblastoma. Deze aandoening komt vooral bij kinderen voor. Zij wordt veroorzaakt door een defect in het RB1 gen (voor ongeveer de helft erfelijk). Patiënten met deze aandoening hebben een verhoogde kans om een bot- of weke-delensarcoom te krijgen. Tevens zijn ook deze patiënten extra gevoelig voor bestraling.

Werner syndroom. Dit syndroom wordt door een defect RECQL2 gen veroorzaakt. Dit syndroom zorgt zowel bij volwassenen als kinderen voor versnelde aderverkalking, staar en huidafwijkingen. Ook hebben deze patiënten een verhoogde kans op sarcomen.

Gorlin syndroom. Dit syndroom wordt veroorzaakt door een defect PTCH1 gen. Patiënten met het Gorlin syndroom hebben een verhoogd risico op een basaalcelcarcinoom (bepaald soort huidkanker) en verhoogde kans op fibro- en rhabdomyosarcoma.

Tuberous sclerosis. Deze sclerosis wordt veroorzaakt door defecte TSC1/2 genen. Patiënten met deze aandoening hebben een verhoogde kans op een rhabdomyosarcoom.

 

Behandeling sarcoom 

Aantal parameters bepalen hoe een sarcoom wordt behandeld:

1. de soort sarcoom.

2. de bron (welk orgaan)

3. de graad (maat van agressiviteit)

4. het stadium (maat van verspreiding)

5. de specifieke situatie van de patiënt (algemene conditie, andere ziektes, allergie, etc.).


Ad1. De soort sarcoom. Ieder soort sarcoom vertoont zijn eigen ‘biologische gedrag’ en reageert hierdoor op eigen wijze op een therapie. Sommige sarcomen zijn meer stralingsgevoelig dan andere, terwijl andere sarcomen meer op chemotherapie, c.q. immunotherapie reageren.

Ad2. De Bron. De plaats van een sarcomen in het lichaam bepaalt de behandeling. Zo vraagt een sarcoom in het been om een andere behandeling dan een sarcoom in een (diep) orgaan in de buik (bijvoorbeeld de baarmoeder).

Ad 3. De Graad. Om de agressiviteit van een sarcoom in te schatten, kijken artsen naar de mate van differentiatie van kankercellen. Kankercellen wijken af van hun oorspronkelijke weefsel. Hoe groter de verschillen zijn tussen de oorspronkelijke cellen en de kankercellen, hoe lager de differentiatie. De verdeling is van G1 (goed gedifferentieerd) tot G4 (ongedifferentieerd). Hoe lager de score is (G1) hoe makelijker is de kanker onder controle te krijgen. Zie hieronder:
http://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=18182&richtlijn_id=326

Om sarcomen te bepalen wordt ook gebruik gemaakt van de FNCLCC of Trojani/Coindre classificatie om de graad van de tumor te bepalen. Voor meer informatie: http://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=34112&richtlijn_id=802

Ad4. Het stadium. Stadia bepalen de verspreiding van het sarcoom. Hierbij wordt de grote van de tumor, de betrokkenheid van de lymfklieren en de aanwezigheid van uitzaaiingen op afstand aangegeven d.m.v. het TNM-schaal. Voor meer info: http://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=18182&richtlijn_id=326

Ad5. De specifieke situatie van de patiënt bepaalt in grote mate of de patiënt geschikt is voor een bepaald soort behandeling. Zo kan een grote ‘schoonmaak operatie’ bij een patiënt met een slechte conditie niet plaatsvinden.

 <--break->

Behandelmethoden

De behandelmethodes die gebruikt worden bij sarcomen zijn:

  • Chirurgie

  • Bestraling

  • Chemotherapie

  • Immunotherapie

  • Hyperthermie

Ad1. Chirurgie.  Belangrijkste vragen vóór een operatie van een sarcoom zijn: a. is de tumor ‘resectable’? (kan de tumor in zijn totaliteit verwijderd worden zonder andere organen zoals bloedvaten, zenuwen, etc. te beschadigen?) en b. is operatie oncologisch gezien zinvol (‘operabel’)?
Wanneer op beide vragen ja geantwoord kan worden, is een operatie de meest effectieve behandelmethode.

Ad2. Bestraling. Bij sommige sarcomen is bestraling (soms in combinatie met chirurgie) ook een effectief middel. Sommige sarcomen zijn nauwelijks gevoelig voor bestraling, sommige juist wel. Bij een heel grote tumor kan de effectiviteit van bestraling niet voldoende zijn. In tegenstelling tot chirurgie, kan bestraling niet onbeperkt worden gegeven.

Ad3. Chemotherapie is in tegenstelling tot chirurgie en bestraling een systemische behandelmethode. In het algemeen wordt in de oncologie chemotherapie gegeven wanneer er uitzaaiingen zijn. Echter, omdat een rhabdomyosarcoom en een Ewing- sarcoom weinig gevoelig zijn voor chemotherapie, wordt bij constatering van uitzaaiingen (vooral in de longen en de buikholte) voorkeur gegeven aan het operatief verwijderen van deze sarcomen of door middel van radiofrequentie (RF) of andere methoden.

Ad4. Immunotherapie, is een behandelmethode waarbij het eigen afweersysteem (het zogenaamde immuunsysteem) wordt gestimuleerd om kanker aan te vallen. Anders dan bij chemotherapie, waarbij het vermenigvuldigen van kankercellen rechtsstreek wordt verhinderd, wordt bij immunotherapie het immuunsysteem gebruikt om de kanker halt toe te roepen.

Het lichaam verdedigt zich tegen indringers van buitenaf en tegen afwijkende cellen in het lichaam doormiddel van de eigen afweer. Het immuunsysteem moet ‘normaliter’ in staat zijn afwijkende cellen in het lichaam (zoals bij kanker) op te sporen en te vernietigen. Heel soms gebeurt dit echter niet en dan kan kanker ontstaan. Dit kan gebeuren doordat het immuunsysteem kankercellen niet herkent of doordat het gewoon zwak is (immunopathie). Ook kan de immuunreactie van het systeem door kanker worden geblokkeerd. Immunotherapie probeert bij deze drie leemtes in te springen.

Er zijn vier verschillende soorten immunotherapie:

  1. Monoklonale antilichamen (ook targeted therapy, doelgerichte therapie genoemd). Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die zich binden (vrij selectief) aan de membraan van kankercellen. Hierdoor kunnen ze verschillende reacties uitlokken. Zo kunnen ze kankercellen herkenbaar maken als ‘vijand’ (antigen), zodat de kankercellen door het immuunsysteem vernietigd kunnen worden. Ook kunnen ze zich binden aan de groeifactor van kankercellen, waardoor de groei wordt geremd. Als laatste kunnen ze er voor zorgen dat kankercellen niet meer het signaal krijgen om henzelf te delen. Voorbeeld van deze antilichamen zijn ipilimumab, trastuzumab rituximab.
    Een tweede groep van deze eiwitten is de zogenaamd ‘small molecules’. In tegenstelling tot de eiwitten van de eerste groep, werken deze eiwitten van binnenuit de kankercel en remmen ze groeisignalen, waardoor de kankercellen sterven of hun deling stopt.

  2. Monoklonale antilichamen die de T-cel response versterken.
    Hoewel het immuunsysteem een zeer complexe inrichting en werking heeft, kan er grofweg gesteld worden dat het systeem uit T-lymfocyten en B-lymfocyten bestaat. Lymfocyten zijn één van de vele soorten witte bloedcellen. De B-lymfocyten zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van antistoffen (antilichamen), terwijl de T-lymfocyten het cellulaire component van het afweersysteem vormen. De T-lymfocyten herkennen afwijkende (kleine stukjes) eiwitten op de celmembraan van kankercellen. Ze vallen deze eiwitten aan en vernietigen daarbij de kankercellen. Hierbij kunnen T-lymfocyten de natuurlijke rem van het immuunsysteem blokkeren (anti CTLA4 of PD1 bijvoorbeeld). Voorbeelden van deze eiwitten zijn Nivolumab en Pembrolizumab.

  3. Cytokinen: Cytokinen zijn eiwitten die het lichaam zelf produceert die tegen infecties werken. Deze eiwitten kunnen ook synthetisch worden gemaakt en bij patiënten worden toegediend. Deze eiwitten activeren tevens het immuunsysteem. Voorbeelden: interferon, interleukine-2 en groeifactor – GM-CSF.

  4. Vaccines, oftewel celtherapie. Bij deze therapie worden cellen uit het lichaam gehaald en verwerkt tot werkzame cellen tegen kanker. Vervolgens worden deze cellen teruggebracht bij de patiënt. De meest bekende celtherapieën zijn: de dendritische celtherapie, de celtherapie met TIL (Tumor Infiltrerende Lymfocyten) en de celtherapie met genetisch gemodificeerde afweercellen.

    Dendritische celtherapie: Bij deze therapie worden monocyten (een soort witte bloedcellen) uit het lichaam gehaald en opgeladen met een specifiek soort eiwit. Vervolgens worden deze ‘gesensibiliseerde’ dendritische cellen teruggebracht bij de patiënt. De dendritische cellen zetten het immuunsysteem ‘aan het werk’ om de kanker te bestrijden.

    Celtherapie met TIL (Tumor Infiltrerende Lymfocyten): bij deze therapie wordt een stuk van een gezwel uit het lichaam gehaald. De afweercellen die in de tumor aanwezig zijn (en dit zijn vooral T-lymfocyten) worden dan verder in het lab opgekweekt en vermenigvuldigd. Hierna worden deze cellen teruggeven aan de patiënt. Deze methode heeft vooral bij de melanoom haar nut bewezen.

    Celtherapie met genetisch gemodificeerde afweercellen: afweercellen worden buiten het lichaam geïsoleerd en gemanipuleerd (door middel van het inbrengen van bijvoorbeeld een virus) en vervolgens het toedienen aan de patiënt. De behandeling van deze groep zijn veelal nog in een studiefase.