De kracht van warmte (hyperthermie) bij radiotherapie

Hyperthermie en radiotherapie: waarom warmte de bestraling versterkt

Hyperthermie – het gecontroleerd opwarmen van tumorweefsel tot 40-45°C – wordt in Nederland al sinds de jaren zeventig onderzocht en toegepast als aanvulling op radiotherapie. Vier academische centra (Amsterdam UMC, voorheen AMC, het voormalige AZU in Utrecht, het Dr. Bernard Verbeeten Instituut in Tilburg en de Daniel den Hoed Kliniek in Rotterdam) hebben decennia ervaring opgebouwd, en de laatste jaren is ook steeds beter in kaart gebracht waarom die combinatie zo goed werkt op moleculair niveau.
In dit artikel zetten we de biologische rationale, de behandeltechnieken en de belangrijkste klinische resultaten op een rij.

Waarom warmte tumorcellen kwetsbaarder maakt

Er bestaat geen wezenlijk verschil in warmtegevoeligheid tussen gezonde cellen en tumorcellen op zich. Het verschil zit in de omgeving. Tumoren groter dan ongeveer 1 mm hebben vaak een gebrekkige bloedvoorziening, waardoor er lokaal zuurstofarme (hypoxische), voedingsarme en zure gebieden ontstaan. Cellen in zo’n milieu zijn juist extra gevoelig voor hyperthermie – en tegelijk relatief ongevoelig voor bestraling, omdat radiotherapie voor haar werking grotendeels afhankelijk is van zuurstof. Dat maakt de twee behandelingen elkaars complement: waar bestraling het laat afweten, doet hyperthermie extra werk, en andersom.

Deze rationale is uitgebreid beschreven door de Nederlandse hyperthermie-onderzoeksgroepen. Jacoba van der Zee vatte het in een veelgeciteerd overzichtsartikel als volgt samen: behandeling bij temperaturen tussen 40 en 44°C is celdodend voor cellen in een omgeving met lage zuurstofspanning en lage pH — condities die specifiek in tumorweefsel voorkomen door onvoldoende doorbloeding — en juist onder die omstandigheden werkt radiotherapie minder goed (Van der Zee, Annals of Oncology 2002). Ook internationale reviews van onder meer Datta et al. bevestigen dat hyperthermie hierdoor als een krachtige radio- en chemosensitizer fungeert (Datta et al., Cancer Treatment Reviews 2015).

Het moleculaire mechanisme: DNA-reparatie op slot

Naast dit fysiologische effect blijkt hyperthermie ook rechtstreeks in te grijpen op celniveau. Bestraling veroorzaakt dubbelstrengs DNA-breuken; als een cel die breuken herstelt, overleeft ze. Eén van de belangrijkste reparatieroutes daarvoor is homologe recombinatie, een foutloos herstelmechanisme dat de cel gebruikt in de S- en G2-fase van de celcyclus.

Onderzoek van de Amsterdamse groep rond het Laboratory for Experimental Oncology and Radiobiology (LEXOR, Amsterdam UMC) heeft laten zien dat milde hyperthermie deze homologe recombinatie tijdelijk kan uitschakelen, onder meer doordat het eiwit BRCA2 wordt afgebroken. Het gevolg is dat de door bestraling veroorzaakte DNA-breuken minder goed gerepareerd worden en dus vaker fataal zijn voor de tumorcel. Dit mechanisme is beschreven in een reeks studies vanuit deze groep, waaronder onderzoek naar temperatuur, volgorde en tijdsinterval tussen bestraling en verwarming bij cervixcarcinoom-cellijnen (Mei et al., Cancers 2020). De uitgebreide moleculaire en biologische onderbouwing van hyperthermie als radio- en chemosensitizer is samengevat in de veelgeciteerde review van Oei en collega’s (Amsterdam UMC), die naast de remming van DNA-reparatie ook wijst op verbeterde tumordoorbloeding en zuurstofvoorziening als aangrijpingspunten (Oei et al., Advanced Drug Delivery Reviews 2020).

Hoe krachtig is dat effect eigenlijk?

Al in de jaren tachtig introduceerde de Deense radiobioloog Jens Overgaard het begrip thermal enhancement ratio (TER): de verhouding tussen de bestralingsdosis die nodig is om een bepaald effect te bereiken zonder hyperthermie, en de dosis die daarvoor nodig is mét hyperthermie. Een uur hyperthermie bij 42°C kan resulteren in een TER van bijna 2 voor radiotherapie – daarmee is hyperthermie een van de meest krachtige radiosensitizers die bekend zijn (samengevat in Chang et al., Frontiers in Pharmacology 2018). Het versterkende effect is het grootst wanneer hyperthermie en bestraling kort na elkaar of gelijktijdig gegeven worden, al blijkt uit Nederlands onderzoek van Overgaard dat een tijdsinterval van ongeveer vier uur tussen radiotherapie en hyperthermie nog steeds een groter effect op de tumor geeft, zonder dat de bijwerkingen toenemen.

Technieken: van oppervlakkige verwarming tot diepe bekkentumoren

In de praktijk wordt hyperthermie meestal lokaal toegediend met niet-ioniserende elektromagnetische straling (27-433 MHz):

• Oppervlakkige hyperthermie (microgolven van 433 MHz) verwarmt weefsel tot circa 4 cm diepte en wordt onder meer gebruikt bij een recidief van borstkanker in eerder bestraald gebied of bij huidmetastasen van melanoom.
• Diepe hyperthermie (60-120 MHz) gebruikt meerdere applicatoren rondom het lichaam om ook diepgelegen tumoren, zoals in het bekken, voldoende te kunnen verwarmen. Door het vermogen per applicator te variëren kan de energieverdeling worden bijgestuurd.
• Interstitiële en intracavitaire hyperthermie maakt gebruik van kleine applicatoren die samen met brachytherapie-bronhouders worden ingebracht, voor een hoge lokale dosis tot 0,5-1 cm diepte.

Tijdens de behandeling wordt de weefseltemperatuur gemeten via katheters met ingebrachte thermometers. Omdat dit maar op een beperkt aantal plaatsen kan, is ook de pijnbeleving van de patiënt een belangrijke graadmeter: pijn die verdwijnt zodra het vermogen wordt verlaagd, wijst vaak op een plaatselijk te hoge temperatuur.

Wat laten de klinische studies zien?

De eerste gerandomiseerde Amerikaanse studies naar hyperthermie plus radiotherapie waren teleurstellend, maar dat bleek achteraf vooral te liggen aan onvoldoende verwarmingstechniek. Bij tumoren kleiner dan 3 cm, waarvoor de gebruikte apparatuur wél toereikend was, verbeterden de resultaten wel degelijk. Een Nederlandse studie bij recidief-borstkanker in eerder bestraald gebied liet zien hoe groot het verschil kan zijn: de kans op complete respons steeg van 31% naar 65% door alleen al de verwarmingstechniek te verbeteren.

Latere, beter uitgevoerde gerandomiseerde trials toonden vervolgens overtuigend en statistisch significant voordeel aan van hyperthermie als toevoeging aan radiotherapie, onder meer bij melanoom, borstkanker, hoofd-halstumoren en bekkentumoren. Het Nederlandse “Diepe-hyperthermieonderzoek” bij inoperabele bekkentumoren liet al bij een tussentijdse analyse in 1993 een significant hogere kans op complete respons zien voor de gecombineerd behandelde groep, en het uiteindelijke onderzoek onder bijna 300 patiënten toonde ook een significante overlevingswinst. De beste resultaten werden gezien bij cervixcarcinoom.

Belangrijk is dat toevoeging van hyperthermie aan radiotherapie in vrijwel alle studies niet leidde tot méér van de bekende bestralingsbijwerkingen. De enige extra bijwerking die rechtstreeks door hyperthermie zelf veroorzaakt wordt, zijn brandwonden – meestal beperkt van omvang en, zeker bij verstoorde huidsensibiliteit na eerdere chirurgie, veelal zonder klachten.

Conclusie

De rationale voor het combineren van hyperthermie met radiotherapie is inmiddels zowel fysiologisch als moleculair goed onderbouwd: warmte maakt zuurstofarme, zure tumorcellen extra kwetsbaar, en schakelt bovendien tijdelijk een van de belangrijkste DNA-reparatiemechanismen van de cel uit, waardoor bestralingsschade vaker fataal is voor de tumor. Gerandomiseerde studies – waaronder toonaangevend Nederlands onderzoek – laten zien dat dit zich vertaalt in significant betere lokale tumorcontrole en, voor een aantal patiëntengroepen, een langere overleving, zonder relevante toename van bijwerkingen. Voor een beperkt aantal indicaties, zoals recidiverend of gemetastaseerd melanoom, recidief-borstkanker in eerder bestraald gebied en inoperabel cervixcarcinoom, wordt hyperthermie inmiddels dan ook in verschillende centra als standaardbehandeling naast radiotherapie beschouwd.

Meer weten?

Wil je weten of hyperthermie in jouw situatie mogelijk is?
Neem contact op met Centrum Hyperthermie voor een vrijblijvend gesprek over de mogelijkheden.

Het Centrum Hyperthermie heeft sinds 2007 ervaring bij het toepassen van hyperthermie behandelingen bij patiënten die ook radiotherapie krijgen.
Vraag een gesprek aan met een van onze specialisten.

Referenties

Chang D, Lim M, Goos JACM, et al. Biologically Targeted Magnetic Hyperthermia: Potential and Limitations. Frontiers in Pharmacology 2018; 9: 831. Volledige tekst.

Van der Zee J. Heating the patient: a promising approach? Annals of Oncology 2002; 13: 1173-1184. Volledige tekst

Datta NR, Ordóñez SG, Gaipl US, et al. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future. Cancer Treatment Reviews 2015; 41(9): 742-753. PubMed

Oei AL, Kok HP, Oei SB, et al. Molecular and biological rationale of hyperthermia as radio- and chemosensitizer. Advanced Drug Delivery Reviews 2020; 163-164: 84-97.

Mei X, ten Cate R, van Leeuwen CM, et al. Radiosensitization by Hyperthermia: The Effects of Temperature, Sequence, and Time Interval in Cervical Cell Lines. Cancers 2020; 12(3): 582. PubMed